Dalam sebuah wawancara dengan The Nation pada tanggal 6 Maret 2014, Sanders mengatakan bahwa dia "siap untuk mencalonkan diri sebagai Presiden Amerika Serikat" pada tahun 2016 tetapi tidak secara resmi mengumumkan kampanye.
Pada tanggal 28 April 2015, Radio Publik Vermont mengatakan bahwa Sanders akan mencalonkan diri sebagai presiden mulai tanggal 30 April. Mereka melaporkan bahwa dia akan mencalonkan diri untuk nominasi presiden dari Partai Demokrat melawan Hillary Clinton yang berada di urutan terdepan, yang memimpin dalam angka jajak pendapat. Manajer kampanyenya adalah Jeff Weaver. Weaver juga merupakan manajer kampanye senat Sanders dan merupakan kepala stafnya. Pengumuman resmi datang pada 26 Mei di Burlington, Vermont. Kampanyenya didukung oleh Sosialis Demokratik Amerika.
Acara kampanye Sanders telah membawa banyak orang dari seluruh negeri. Sanders mengatakan dia "Terpana. Terpana. Maksud saya, saya harus berjuang keras untuk masuk ke ruangan. Hanya ada ruang berdiri. Minneapolis benar-benar di luar dugaan."
Berbulan-bulan setelah kampanyenya dimulai, angka-angka jajak pendapat menunjukkan bahwa Clinton adalah yang paling mungkin memenangkan nominasi Partai Demokrat. Namun, pada tanggal 25 Juni 2015, The New York Times mengatakan bahwa Sanders mungkin memenangkan pemilihan pendahuluan, bukan Clinton. Pada tanggal 12 Agustus 2015, Boston Herald mengatakan bahwa Sanders unggul dengan 44% berbanding 37% Clinton di New Hampshire di antara para pemilih primer Demokrat. Sebuah jajak pendapat yang dirilis pada tanggal 25 Agustus 2015, menunjukkan bahwa Sanders sekali lagi menang di New Hampshire dengan 42% berbanding 35% Clinton.
Selama kampanyenya, Sanders dikenal karena popularitasnya di kalangan milenial dan pemilih muda. Dalam kampanye 2016, Sanders memenangkan lebih banyak suara di antara mereka yang berusia di bawah 30 tahun daripada gabungan Trump dan Clinton. Ini menunjukkan lebih dari 2 juta anak muda memberikan suara untuk Sanders sebelum pemilihan pendahuluan pada bulan Juni. Popularitasnya mengarah pada pembuatan halaman meme politik Facebook Bernie Sanders' Dank Meme Stash yang telah mendapatkan popularitas di antara para pendukungnya dan internet.
Sebuah jajak pendapat yang dirilis pada bulan September 2015 menunjukkan bahwa Sanders memimpin Clinton di Iowa dengan 41% berbanding 40% milik Clinton. Pada bulan Oktober 2015, jajak pendapat menunjukkan Sanders dan Clinton terikat dalam jajak pendapat di New Hampshire dan Iowa. Pada bulan November 2015, sebuah jajak pendapat menunjukkan Sanders meningkatkan jumlahnya di New Hampshire, hampir seri dengan Clinton. Pada tanggal 19 November 2015, Sanders memberikan pidato di Universitas Georgetown tentang pandangannya tentang sosialisme demokratis. Dalam pidatonya, Sanders berbicara tentang bagaimana kebijakan presiden Franklin D. Roosevelt dan Lyndon B. Johnson didasarkan pada sosialisme demokratis.
Pada tanggal 3 Desember 2015, jajak pendapat Universitas Quinnipiac menemukan Sanders sebagai kandidat dari Partai Demokrat yang lebih mungkin untuk memenangkan pemilihan presiden melawan kandidat-kandidat top dari Partai Republik seperti Donald Trump, Jeb Bush, Marco Rubio, Ted Cruz dan Ben Carson. Pada tanggal 4 Desember 2015, setelah pemungutan suara online berakhir, suara menunjukkan bahwa Sanders berada di tempat pertama untuk menjadi Person of the Year 2015 Time. Dia memiliki 10,4% suara dibandingkan dengan pemegang posisi kedua Malala Yousafzai 5,3%. Pada tanggal 7 Desember, Time mengumumkan bahwa Sanders memenangkan jajak pendapat pembaca majalah tersebut, tetapi dia tidak akan menjadi Person of the Year. Pada tanggal 9 Desember, angka jajak pendapat menunjukkan bahwa Sanders memimpin Clinton dalam jajak pendapat New Hampshire dengan 50% banding 40%. Universitas juga menunjukkan Clinton menang dengan 61% banding 30% Sanders dalam jajak pendapat nasional.
Pada bulan Januari 2016, dalam beberapa minggu menjelang pemilihan pendahuluan Partai Demokrat, Sanders memimpin New Hampshire dengan 50% berbanding 46% Clinton dan di Iowa dengan 49% berbanding 43%. Pada tanggal 21 Januari 2016, iklan kampanye Sanders, America, ditayangkan di Iowa dan New Hampshire. Banyak orang menyukai iklan tersebut dan New York Times mengatakan bahwa iklan itu "kuat" dan "menginspirasi".
Pada awal Februari 2016, sebuah jajak pendapat nasional menunjukkan Sanders dan Clinton hampir seri dengan 44% Clinton berbanding 42% Sanders dalam jajak pendapat nasional. Beberapa minggu kemudian, angka jajak pendapat Universitas Quinnipiac, CNN dan Fox News menunjukkan Sanders menjadi pelari terdepan dengan 47% berbanding 44% Clinton dalam jajak pendapat nasional. Setelah kaukus Nevada, angka-angka jajak pendapat baru menunjukkan Sanders memimpin secara nasional dengan 42% berbanding 36% milik Clinton. Jajak pendapat Universitas Quinnipiac pada bulan Februari 2016 menemukan bahwa Sanders adalah kandidat yang paling jujur dalam pemilihan.
Pada tanggal 8 Maret 2016, Sanders memenangkan pemilihan pendahuluan Partai Demokrat Michigan. Pakar politik dan jaringan berita menyebutnya sebagai kemenangan yang mengecewakan. Jajak pendapat menunjukkan Clinton menang dengan banyak angka. Pada tanggal 11 Maret 2016, protes massa atas rencana rapat umum Trump di University of Illinois di Chicago menyebabkan ratusan orang bentrok dan empat orang terluka. Setelah itu, Trump menuduh Sanders dan pendukungnya menciptakan protes untuk sengaja membatalkan rapat umum Trump. Sanders kemudian menyebut Trump sebagai "pembohong patologis" yang memimpin "gerakan ganas", dan mengatakan bahwa "sementara saya menghargai bahwa kami memiliki pendukung di rapat umum Trump di Chicago, kampanye kami tidak mengatur protes".
Pada awal April 2016, angka jajak pendapat nasional menunjukkan Sanders menang dengan 49% banding 47% Clinton. Pada tanggal 8 April, Sanders diminta oleh Kota Vatikan untuk berbicara tentang masalah ketidaksetaraan pendapatan dan lingkungan. Sanders menyetujui undangan tersebut dan berbicara di Vatikan pada 15 April. Saat dalam perjalanannya, dia bertemu dengan Paus Fransiskus secara pribadi. Pada bulan April 2016, Sanders dimasukkan ke dalam 100 Orang Paling Berpengaruh 2016 versi Time. Pengantarnya ditulis oleh mantan Menteri Tenaga Kerja Amerika Serikat dan pendukung Robert Reich.
Pada bulan Mei 2016, angka jajak pendapat nasional menunjukkan Sanders kalah dari Clinton dengan 45% berbanding 50% Clinton dengan 5% orang yang ragu-ragu. Pada tanggal 3 Mei 2016, Sanders melakukan kejutan politik lainnya setelah mengalahkan Clinton di pemilihan pendahuluan Indiana dengan selisih enam persen. Angka jajak pendapat sebelumnya menunjukkan Clinton menang di Indiana. Pada tanggal 10 Mei 2016, Sanders memenangkan pemilihan pendahuluan West Virginia dengan 51,4% banding 35,8% Clinton. Pada tahun 2008, Clinton telah memenangkan pemilihan itu dengan 66,93% dari penantang utamanya Barack Obama dengan 25,17%.
Sebuah jajak pendapat NBC/Wall Street Journal pada bulan Mei menemukan Clinton dan bakal calon Partai Republik Donald Trump dalam keadaan seri, tetapi jajak pendapat yang sama menemukan bahwa jika Sanders adalah calon dari Partai Demokrat, 53% pemilih akan mendukungnya berbanding 39% untuk Trump. Clinton dan Trump adalah kandidat yang paling tidak populer dalam sejarah jajak pendapat, sementara Sanders menerima 43% positif dengan 36% peringkat negatif.
Pada tanggal 6 Juni 2016, Clinton mencapai jumlah delegasi untuk menjadi calon presumptive Partai Demokrat. Sanders mengatakan bahwa dia masih akan tetap dalam perlombaan sampai konvensi Partai Demokrat di Philadelphia, Pennsylvania pada bulan Juli 2016. Pada tanggal 12 Juli 2016, Sanders mengumumkan dukungannya untuk Clinton pada rapat umum persatuan di New Hampshire.
Pada tanggal 22 Juli 2016, WikiLeaks mengungkapkan bahwa Ketua DNC Debbie Wasserman Schultz dan pejabat DNC lainnya, mengejek dan berencana untuk menyabotase kampanye Sanders demi Clinton. Sanders mengatakan dia ingin Schultz mengundurkan diri. Keesokan harinya, Schultz mengumumkan bahwa dia akan mengundurkan diri setelah konvensi Partai Demokrat pada 28 Juli 2016.
Sanders berbicara pada malam pertama Konvensi Demokrat pada tanggal 25 Juli 2016. Dalam pidatonya, Sanders mengatakan kepada para pendukungnya bahwa dia berterima kasih kepada mereka dan untuk memilih Clinton untuk mengalahkan Donald Trump dalam pemilihan umum. Pada tanggal 26 Juli 2016, selama pemungutan suara di Konvensi Nasional Demokrat 2016, Sanders kalah dalam nominasi dari Clinton.
Pemilihan pendahuluan dan kaukus
Pada tanggal 1 Februari 2016, Sanders kalah dalam kaukus Iowa dari Clinton dengan selisih kurang dari 1%. Pada tanggal 9 Februari, Sanders memenangkan kaukus New Hampshire sebesar 22%. Kemenangannya adalah salah satu yang terbesar selama bertahun-tahun. Sanders menjadi sosialis demokratik pertama dan non-Kristen pertama yang memenangkan pemilihan pendahuluan presiden Amerika Serikat untuk partai besar. Pada 20 Februari 2016, Sanders kalah dalam kaukus Nevada sebesar 5%. Pada tanggal 27 Februari 2016, Sanders kalah dalam pemilihan pendahuluan di South Carolina dengan selisih hampir 48%.
Pada tanggal 1 Maret 2016, "Super Tuesday", Sanders memenangkan empat negara bagian: Vermont, Oklahoma, Colorado dan Minnesota. Dia kalah di Massachusetts dengan selisih kurang dari 1%. Dia kalah di Alabama, Samoa Amerika, Arkansas, Georgia, Tennessee, Texas, dan Virginia selama acara tersebut. Pada tanggal 5 Maret 2016, "Super Saturday", Sanders memenangkan dua negara bagian: Kansas sebesar 35% dan Nebraska hampir 15%. Dia kalah dalam pemilihan pendahuluan Louisiana sekitar 48% selama acara tersebut. Pada tanggal 6 Maret 2016, Sanders memenangkan kaukus Maine hampir 65%. Pada 8 Maret 2016, Sanders kalah dalam pemilihan pendahuluan Mississippi sebesar 65%. Pada hari yang sama, Sanders memenangkan pemilihan pendahuluan Michigan sebesar 2%. Pada 12 Maret 2016, Sanders kalah dalam kaukus Kepulauan Mariana Utara sebesar 20%. Pada tanggal 15 Maret 2016, Sanders kalah dalam pemilihan pendahuluan Florida, North Carolina, Ohio, Illinois, dan Missouri.
Pada tanggal 21 Maret 2016, Sanders memenangkan pemilihan pendahuluan Demokrat di Luar Negeri dengan 69% berbanding 31% milik Clinton. Dia memenangkan 52 dari 55 negara internasional dalam pemilihan pendahuluan. Dia kalah di Nigeria, Singapura dan Republik Dominika. Pada 23 Maret 2016, Sanders memenangkan pemilihan pendahuluan Idaho dan kaukus Utah. Dia menang lebih dari 50% di setiap kontes dibandingkan dengan Clinton. Pada hari yang sama, ia kalah dalam pemilihan pendahuluan Arizona dengan lebih dari 30%. Pada tanggal 26 Maret 2016, Sanders memenangkan kaukus Washington, Alaska dan Hawaii, semuanya dengan kemenangan telak.
Pada tanggal 5 April 2016, Sanders memenangkan pemilihan pendahuluan Wisconsin dengan 57% banding 43% suara Clinton. Pada tanggal 9 April 2016, Sanders memenangkan kaukus Wyoming dengan 56% berbanding 44% suara Clinton. Pada tanggal 19 April 2016, Sanders kalah dalam pemilihan pendahuluan New York dengan 42% berbanding 58% Clinton. Pada tanggal 26 April 2016, Sanders kalah dalam pemilihan pendahuluan Maryland, Delaware, Pennsylvania, dan Connecticut. Pada hari yang sama, ia memenangkan pemilihan pendahuluan Rhode Island.
Pada tanggal 3 Mei 2016, Sanders memenangkan pemilihan pendahuluan Indiana dengan 53% banding 47% suara Clinton. Pada tanggal 7 Mei 2016, ia kalah dalam kaukus Guam dengan 40% banding 60% suara Clinton. Pada tanggal 10 Mei 2016, Sanders memenangkan pemilihan pendahuluan West Virginia dengan 51% banding 36% suara Clinton. Pada tanggal 17 Mei 2016, Sanders kalah dalam pemilihan pendahuluan Kentucky dengan kurang dari 1%. Pada hari yang sama, ia memenangkan pemilihan pendahuluan Oregon dengan 55% suara berbanding 46% suara Clinton.
Pada tanggal 4 Juni 2016, Sanders kalah telak dalam kaukus Kepulauan Virgin AS. Pada tanggal 5 Juni 2016, Sanders kalah dalam pemilihan pendahuluan di Puerto Rico. Pada tanggal 7 Juni 2016, Sanders kalah dalam pemilihan pendahuluan di New Jersey, New Mexico, South Dakota, dan California. Dia memenangkan pemilihan pendahuluan di North Dakota dan Montana hari itu. Pada tanggal 14 Juni 2016, Sanders kalah dalam pemilihan pendahuluan di Washington, D.C., pemilihan pendahuluan terakhir musim pemilu, dengan 20% banding 80% Clinton.
Organisasi "Revolusi Kita"
Pada bulan Agustus 2016, Sanders mendirikan Our Revolution. Ini adalah organisasi yang didedikasikan untuk mendidik pemilih tentang isu-isu politik, membuat orang terlibat dalam proses politik, dan merekrut serta mendukung kandidat untuk jabatan lokal, negara bagian, dan nasional. Sanders juga berencana untuk mendirikan The Sanders Institute, yang akan fokus pada isu-isu yang dia yakini "media korporat" telah gagal untuk fokus. Agendanya akan mencakup "kelas menengah yang menghilang, ketidaksetaraan pendapatan yang 'masif', tingkat kemiskinan yang mengerikan, dan masalah-masalah yang mempengaruhi para manula dan anak-anak."
Hasil pemilihan umum 2016
Pada tanggal 9 November 2016, Donald Trump terpilih sebagai Presiden Amerika Serikat mengalahkan Hillary Clinton. Pada tanggal 19 Desember 2016 saat pemungutan suara electoral college, Sanders mendapat tiga suara elektoral dari para pemilih yang tidak mau memilih Clinton. Mereka berasal dari Hawaii, Minnesota, dan Maine. Hanya suara pemilih Hawaii yang dihitung. Suara elektoral Minnesota dan Maine ditolak dan kemudian diberikan kepada Clinton.
Noam Chomsky mengatakan dalam wawancara BBC pada bulan Mei 2017 bahwa kampanye Sanders adalah hal yang paling luar biasa tentang pemilihan 2016 karena Sanders tidak menerima uang dari pebisnis atau perusahaan.
Pengaruh kampanye Sanders terhadap partai Demokrat
Banyak pakar politik mengatakan bahwa kampanye Sanders membuat kampanye Clinton dan partai Demokrat menjadi lebih progresif. Setelah mengakhiri kampanye kepresidenannya, gagasan Sanders tentang program layanan kesehatan pembayar tunggal nasional, dukungan upah minimum $15 per jam, biaya kuliah gratis, dan banyak isu platform kampanye lainnya menjadi lebih populer. Beberapa mantan staf membuat komite aksi politik Brand New Congress yang bertujuan mencari orang-orang muda untuk mencalonkan diri.
Pada pemilu sela 2018, Sanders mendukung banyak kandidat progresif. Beberapa orang yang didukungnya akhirnya memenangkan pemilihan pendahuluan mereka. Misalnya, dalam kekecewaan yang mengejutkan banyak orang, termasuk kandidatnya sendiri, Alexandria Ocasio-Cortez mengalahkan petahana Joseph Crowley untuk Perwakilan Amerika Serikat di New York City. Benjamin Jealous menjadi calon Demokrat untuk Gubernur Maryland. Pekerja besi Randy Bryce dan mantan kandidat walikota Chicago Chuy García masing-masing mencalonkan diri sebagai Perwakilan Amerika Serikat di Wisconsin dan Illinois, dan walikota Tallahassee Andrew Gillum memenangkan nominasi partai Demokrat untuk Gubernur Florida. Meskipun memenangkan pemilihan pendahuluan mereka, hanya Ocasio-Cortez dan García yang memenangkan pemilihan umum masing-masing.