Setelah perpecahan Gondwana pada akhir Mesozoikum, Amerika Selatan menghabiskan sebagian besar era Cainozoikum sebagai benua pulau.
"Isolasi yang luar biasa" memungkinkan fauna berevolusi menjadi banyak bentuk yang tidak ditemukan di tempat lain di bumi, yang sebagian besar sekarang sudah punah.
Mamalia purba
Mamalia endemik awalnya terdiri dari metatherians (termasuk marsupial, xenarthrans, dan beragam kelompok ungulata Amerika Selatan.
Marsupial tampaknya telah melakukan perjalanan dari Amerika Selatan melalui Antartika ke Australasia pada akhir Kapur atau awal Tersier.
Ratites (kerabat tinamous Amerika Selatan) mungkin bermigrasi melalui rute ini sekitar waktu yang sama, ke arah dari Amerika Selatan menuju Australia/Selandia Baru.
Taksa lain yang mungkin telah menyebar dengan rute yang sama (jika tidak dengan terbang atau arung jeram) adalah burung beo, kura-kura chelid dan kura-kura meiolaniid (yang telah punah).
Salah satu marsupial Amerika Selatan yang masih hidup, Monito del Monte yang mungil, lebih dekat hubungannya dengan marsupial Australia daripada marsupial Amerika Selatan lainnya. Karena Monito del Monte adalah australidelphian yang paling 'basal' (= primitif) yang kita ketahui, kelompoknya mungkin berevolusi di Amerika Selatan dan kemudian menjajah Australia.
Fosil monotreme mirip platipus berusia 61 mya dari Patagonia mungkin merupakan imigran Australia.
Marsupial di Amerika Selatan termasuk didelphimorphs (opossum), opossum tikus dan beberapa kelompok kecil lainnya.
Predator
Borhyaenid dan Thylacosmilus sabertooth pernah dianggap sebagai marsupial. Mereka adalah metatherian sparassodont, kelompok saudara dari marsupial. Sparassodont adalah satu-satunya mamalia Amerika Selatan yang berspesialisasi sebagai karnivora. Ketidakefisienan relatif mereka meninggalkan peluang bagi predator nonmamalia untuk menjadi lebih menonjol dari biasanya (mirip dengan situasi di Australia).
Sparassodont berbagi relung ekologi untuk predator besar dengan "burung teror" (phorusrhacids) yang menakutkan dan tidak bisa terbang, yang kerabat terdekatnya yang masih ada (hidup) adalah seriemas. Buaya ziphodont terestrial juga hadir setidaknya sampai Miosen tengah. Beberapa buaya air Amerika Selatan mencapai ukuran yang mengerikan, dengan panjang hingga 12 m.
Melalui langit di atas Amerika Selatan Miosen akhir (6 Ma yang lalu) melambung burung terbang terbesar yang diketahui, Argentavis teratorn, dengan lebar sayap 6 m atau lebih, yang mungkin sebagian hidup dari sisa-sisa pembunuhan Thylacosmilus.
Kemudian herbivora
Xenarthrans adalah kelompok mamalia aneh yang mengembangkan adaptasi morfologi untuk diet khusus sangat awal dalam sejarah mereka.
Selain yang masih ada saat ini (armadillo, anteater, dan kungkang pohon), terdapat keragaman jenis yang lebih besar, termasuk pampatheres, glyptodonts yang mirip ankylosaurus, berbagai kungkang tanah, beberapa di antaranya mencapai ukuran gajah (misalnya Megatherium), dan bahkan kungkang semiaquatic.
Notoungulata dan litoptern memiliki banyak bentuk aneh, beberapa contoh evolusi konvergen.
Kedua kelompok tersebut mulai berevolusi pada Paleosen Bawah, kemungkinan dari stok condylarth, terdiversifikasi, menyusut sebelum pertukaran besar, dan punah pada akhir Pleistosen. Pyrotheres dan astrapotheres juga aneh tetapi kurang beragam dan menghilang lebih awal, jauh sebelum pertukaran.
Fauna Amerika Utara adalah eutheria utara yang khas (ditambah dengan proboscid Afrotherian).