Perugia adalah sebuah pemukiman Umbria tetapi pertama kali muncul dalam sejarah tertulis sebagai Perusia, salah satu dari dua belas kota konfederasi Etruria. Kota ini pertama kali disebutkan dalam catatan Q. Fabius Pictor, yang digunakan oleh Livy, tentang ekspedisi yang dilakukan terhadap Etruria oleh Fabius Maximus Rullianus pada tahun 310 atau 309 SM. Pada saat itu, indutiae (gencatan senjata) selama tiga puluh tahun telah disepakati; namun, pada tahun 295 SM, Perusia ikut serta dalam Perang Samnite Ketiga dan dikurangi, dengan Volsinii dan Arretium (Arezzo), untuk mencari perdamaian pada tahun berikutnya.
Pada tahun 216 dan 205 SM, Perugia membantu Roma dalam Perang Punisia Kedua. Tidak banyak yang diketahui sampai tahun 41-40 SM, ketika Lucius Antonius (saudara Mark Antony) berlindung di sana, dalam perang saudara Romawi antara Mark Antony dan Octavianus. Sebagian besar Perugia kuno dihancurkan oleh Octavianus (yang kemudian menjadi Kaisar Augustus) setelah pengepungan yang panjang, dan para senatornya dikirim ke kematian mereka. Sejumlah peluru timah yang digunakan oleh para pembunuh bayaran telah ditemukan di dalam dan di sekitar kota. Kota itu dibakar, kita diberitahu, kecuali kuil Vulcan dan Juno. Tembok teras Etruscan yang besar, tentu saja, hampir tidak mungkin menderita sama sekali. Setelah itu, kota, dengan wilayah sejauh satu mil, diizinkan untuk ditempati oleh siapa pun yang datang. Kota itu pasti dibangun kembali hampir sekaligus, karena beberapa dasar patung ada, bertuliskan kata-kata "Augusto sacr(um) Perusia restituta". Namun, kota itu tidak menjadi kolonia, sampai tahun 251-253 M, ketika kota itu dimukimkan kembali sebagai Colonia Vibia Augusta Perusia, di bawah kaisar C. Vibius Trebonianus Gallus.
Perugia hampir tidak disebutkan, kecuali oleh para ahli geografi, sampai kota ini menjadi satu-satunya kota di Umbria yang melawan Totila, yang merebut dan menghancurkan kota itu pada tahun 547, setelah pengepungan yang lama, tampaknya setelah garnisun Bizantium kota itu dievakuasi. Negosiasi dengan pasukan pengepung jatuh ke tangan uskup kota, Herculanus, sebagai wakil dari penduduk kota. Totila dikatakan telah memerintahkan uskup untuk dikuliti dan dipenggal. Herculanus (Sant'Ercolano) kemudian menjadi santo pelindung kota.
Pada periode Lombard, Perugia disebut-sebut sebagai salah satu kota utama di Tuscia. Pada abad ke-9, dengan persetujuan Charlemagne dan Louis yang Saleh, kota ini berada di bawah kekuasaan para paus; tetapi pada abad ke-11, komune kota ini mulai berdiri sendiri, dan selama berabad-abad kota ini terus mempertahankan kehidupan yang mandiri, berperang melawan banyak negeri dan kota tetangga: Foligno, Assisi, Spoleto, Todi, Siena, Arezzo, dll. Pada tahun 1186, Henry VI, Kaisar Romawi Suci, rex romanorum dan kaisar masa depan, memberikan pengakuan diplomatik kepada pemerintah konsuler kota; setelah itu Paus Innosensius III, yang tujuan utamanya adalah memberikan martabat negara kepada wilayah-wilayah yang telah menjadi warisan Santo Petrus, mengakui validitas pernyataan kekaisaran dan mengakui praktik-praktik kewarganegaraan yang mapan yang memiliki kekuatan hukum.
Dalam berbagai kesempatan, para paus menemukan suaka, dari konflik di Roma, di dalam temboknya, dan itu adalah tempat pertemuan lima konklaf (Kepausan Perugia), termasuk yang memilih Honorius III (1216), Clement IV (1285), Celestine V (1294), dan Clement V (1305); kehadiran kepausan ditandai dengan aturan waktu damai antara persaingan internal. Tetapi Perugia tidak memiliki pikiran hanya untuk melayani kepentingan kepausan dan tidak pernah menerima kedaulatan kepausan: kota itu digunakan untuk menjalankan yurisdiksi atas anggota klerus. Juga, pada tahun 1282, Perugia dikucilkan karena konflik militer baru melawan Ghibellines terlepas dari larangan kepausan. Di sisi lain, berdampingan dengan griffin perunggu abad ke-13 dari Perugia, di atas pintu Palazzo dei Priori berdiri, sebagai lambang Guelphic, singa: Perugia sebagian besar tetap setia kepada partai Guelph dalam perjuangan Guelph dan Ghibellines. Namun kecenderungan dominan ini lebih merupakan strategi politik anti-Jerman dan Italia. Kehadiran Angevin di Italia muncul sebagai tandingan kekuatan kepausan: pada tahun 1319 Perugia menyatakan Santo Angevin Louis dari Toulouse sebagai "Pelindung kedaulatan kota dan Palazzo para Priors" dan menempatkan sosoknya di antara orang-orang kudus pelindung lainnya di atas pintu kaya Palazzo dei Priori. Pada pertengahan abad ke-14, Bartholus dari Sassoferrato, yang merupakan seorang ahli hukum terkenal, menegaskan bahwa Perugia tidak bergantung pada dukungan kekaisaran maupun kepausan. Pada tahun 1347, pada saat usaha Rienzi yang malang dalam menghidupkan kembali Republik Romawi, Perugia mengirim sepuluh duta besar untuk memberinya penghormatan; dan, ketika utusan kepausan berusaha untuk memaksanya dengan tentara asing, atau untuk meminta sumbangan, mereka menemui perlawanan yang kuat, yang pecah menjadi perang terbuka dengan Paus Urban V pada tahun 1369; pada tahun 1370 pihak bangsawan mencapai kesepakatan menandatangani perjanjian Bologna dan Perugia dipaksa untuk menerima seorang legat kepausan; namun wakil jenderal Negara-negara Kepausan, Gérard du Puy, Kepala Biara Marmoutier dan keponakan Paus Gregorius IX, diusir oleh pemberontakan rakyat pada tahun 1375, dan bentengnya di Porta Sole diratakan dengan tanah.
Kedamaian sipil terus menerus terganggu pada abad ke-14 oleh pergulatan antara pihak yang mewakili rakyat (Raspanti) dan para bangsawan (Beccherini). Setelah pembunuhan Biordo Michelotti pada tahun 1398, yang telah menjadikan dirinya penguasa Perugia, kota itu menjadi pion dalam Perang Italia, berpindah ke Gian Galeazzo Visconti (1400), ke Paus Bonifasius IX (1403), dan ke Ladislas dari Napoli (1408-14) sebelum kota itu menetap ke dalam periode pemerintahan yang baik di bawah Signoria dari condottiero Braccio da Montone (1416-24), yang mencapai kesepakatan dengan Kepausan. Menyusul kekejaman timbal balik keluarga Oddi dan Baglioni, kekuasaan akhirnya terkonsentrasi di Baglioni, yang, meskipun mereka tidak memiliki posisi hukum, menentang semua otoritas lain, meskipun pertengkaran internal berdarah mereka memuncak dalam pembantaian, 14 Juli 1500. Gian Paolo Baglioni dipikat ke Roma pada tahun 1520 dan dipenggal oleh Leo X; dan pada tahun 1540 Rodolfo, yang telah membunuh seorang legat kepausan, dikalahkan oleh Pier Luigi Farnese, dan kota itu, ditangkap dan dijarah oleh tentaranya, dirampas hak istimewanya. Sebuah benteng yang dikenal sebagai Rocca Paolina, diambil dari nama Paus Paulus III (bahasa Italia: Paolo), dibangun, sesuai dengan rancangan Antonio da Sangallo the Younger "ad coercendam Perusinorum audaciam".
Pada tahun 1797, kota ini ditaklukkan oleh pasukan Prancis. Pada tanggal 4 Februari 1798, Republik Tiberina dibentuk, dengan Perugia sebagai ibu kota, dan tiga warna Prancis sebagai bendera. Pada tahun 1799, Republik Tiberina bergabung dengan Republik Romawi.
Pada tahun 1832, 1838 dan 1854, Perugia dilanda gempa bumi. Menyusul runtuhnya republik Romawi tahun 1848-49, ketika Rocca sebagian dihancurkan, kota ini direbut pada bulan Mei 1849 oleh Austria. Pada bulan Juni 1859, rakyat memberontak melawan otoritas temporal Paus dan membentuk pemerintahan sementara, tetapi pemberontakan itu dipadamkan dengan darah oleh pasukan Pius IX. Pada bulan September 1860, kota ini akhirnya disatukan, bersama dengan seluruh Umbria, sebagai bagian dari Kerajaan Italia.
