Pada awal film, Angkatan Darat AS sedang melakukan pengujian senjata di Nevada pada tahun 1957. Kemudian terungkap bahwa Soviet telah menguasai beberapa tentara dan menembak mati beberapa orang keamanan. Sekelompok orang Soviet dan agen Irina Spalko kemudian menarik Indiana Jones keluar dari mobil dan menyuruhnya mengambil sebuah benda yang ia temukan sepuluh tahun yang lalu. Dia menemukan kotak itu dan mencoba melarikan diri, tetapi temannya, Mac, menoleh padanya. Setelah melarikan diri, ia menemukan dirinya berada di sebuah kota palsu. Tentara AS kemudian meledakkan bom atom. Jones masuk ke dalam lemari es dan nyaris tidak selamat.
Karena Jones adalah teman Mac untuk waktu yang lama, pemerintah AS berpikir bahwa Jones mungkin seorang Komunis. Di Marshall College keesokan harinya (tempat Jones mengajar), kepala dekan memberitahukan kepadanya bahwa dia sedang "cuti" dan bahwa dekan mengundurkan diri untuk melindungi Jones. Jones mengepak tasnya dan meninggalkan New York. Namun, sebelum dia bisa pergi, seorang pemuda bernama Mutt Williams datang kepadanya dan menunjukkan sepucuk surat. Williams mengatakan bahwa Harold Oxley, salah satu teman lama Jones, telah diculik. Kemudian, orang-orang ini menculik ibu Williams, Mary, dan akan membunuh mereka berdua jika tengkorak kristal tidak dapat ditemukan.
Jones membaca surat dan teka-teki dan mengatakan bahwa Oxley merujuk ke Cuzco, Peru. Jones dan Williams terbang ke sana, di mana Jones mengetahui bahwa Oxley dimasukkan ke dalam penjara beberapa bulan yang lalu. Di penjara, Oxley menggoreskan beberapa gambar. Jones dan Williams menuju ke situs kuburan di mana mereka percaya Francisco de Orellana terkubur; legenda mengatakan bahwa ia menemukan tengkorak kristal tetapi tidak pernah ditemukan. Mereka menemukan tengkorak itu dan muncul hanya untuk menemukan Mac dan beberapa orang Soviet yang menodongkan senjata ke arah mereka.
Mereka semua terbang ke kamp baru di hutan. Spalko memberi tahu Jones bahwa dia percaya bahwa tengkorak itu dibuat oleh alien dan memiliki kekuatan besar. Di sana, Jones menemukan bahwa "Mary Williams" sebenarnya adalah Marion Ravenwood, kekasih lamanya. Dia juga menemukan Oxley, yang tidak waras, bertele-tele, dan tidak dapat berbicara satu kalimat penuh. Jones mencari tahu apa yang dikatakan Oxley. Saat Soviet dan Jones mencari tahu ke mana harus pergi, Williams menyalakan api dan mencoba membuat mereka melarikan diri. Jones dan Ravenwood jatuh di pasir hisap dan mulai tenggelam. Saat mereka tenggelam, Ravenwood memberi tahu Jones bahwa nama asli Williams adalah Henry Jones III dan bahwa dia adalah putra Jones. Williams menggunakan ular untuk mengeluarkan mereka dari pasir. Mereka ditangkap kembali.
Keesokan harinya, Soviet mulai menghancurkan hutan saat mereka berusaha mencapai Kuil Aktor, area yang ditunjukkan Oxley. Jones melepaskan talinya dan mengambil alih salah satu mobil, memulai pengejaran hutan yang panjang. Pada akhirnya, mereka menemukan area tersebut, lokasi di mana tengkorak kristal harus dikembalikan. Mac bergabung kembali dengan kelompok sebagai orang baik, tetapi kenyataannya dia masih tidak baik, dan meninggalkan lampu merah kecil yang berkedip-kedip sebagai jejak sehingga Soviet yang lebih lambat dapat menemukan di mana Jones dan rombongannya berada.
Di sebuah ruang makam, Jones dan kelompoknya menemukan 13 kerangka kristal, dengan satu tengkorak yang hilang. Spalko mengambil tengkorak itu dari Oxley dan mengembalikannya. Kuil mulai runtuh. Spalko ingin mengetahui segala sesuatu di dunia tetapi dia segera tahu terlalu banyak dan meledak. Jones dan rombongannya mulai melarikan diri. Jones berhenti untuk mencoba mendapatkan Mac, tetapi Mac mengatakan tidak apa-apa dan membiarkan dirinya dibawa pergi. Setelah Jones keluar dari kuil, dia melihat kuil itu runtuh dan mengungkapkan dirinya sebagai piring terbang. Kembali ke rumah, Jones menjadi dekan asosiasi Marshall College. Dia dan Ravenwood menikah.
.svg.png){kind=small}
.svg.png){kind=small}
.svg.png){kind=small}
