Kekuatan Calvin sangat besar di tahun-tahun terakhirnya. Ia dikenal di seluruh dunia sebagai seorang pembaharu yang berbeda dari Martin Luther. Terutama, Luther dan Calvin saling menghormati. Namun, Luther dan seorang reformator Zürich, Huldrych Zwingli, memiliki pemikiran yang berbeda tentang ekaristi. Pemikiran Calvin tentang hal itu membuat Luther percaya bahwa Calvin setuju dengan Zwingli. Pada saat yang sama, Calvin sedih karena para reformator tidak semuanya bersama. Dia mencoba untuk menggabungkan mereka bersama dengan menandatangani Konsensus Tigurinus. Ini adalah kesepakatan antara gereja-gereja Zürich dan Jenewa.
Bantuan terbesar Calvin kepada orang-orang berbahasa Inggris adalah dengan memberikan perlindungan kepada orang-orang buangan Maria di Jenewa. Dia melakukan ini mulai tahun 1555. Dengan perlindungan kota, mereka dapat membuat gereja reformasi mereka sendiri di bawah John Knox dan William Whittingham. Mereka kemudian membawa banyak ide Calvin kembali ke Inggris dan Skotlandia. Namun, Calvin paling tertarik untuk mencoba mengubah tanah airnya, Perancis. Dia membantu pembangunan gereja-gereja dengan memberikan literatur dan menawarkan para pelayan. Antara tahun 1555 dan 1562, lebih dari seratus pendeta dikirim ke Perancis.
Di dalam Jenewa, Calvin terutama ingin membuat collège, sebuah sekolah untuk anak-anak. Sebuah tempat untuk membangun sekolah dipilih pada tanggal 25 Maret 1558. Sekolah itu dibuka tahun berikutnya pada tanggal 5 Juni 1559. Sekolah ini dibagi menjadi dua bagian. Salah satu bagian adalah sekolah tata bahasa. Sekolah tata bahasa disebut collège atau schola privata. Bagian lainnya adalah sekolah lanjutan yang disebut académie atau schola publica. Dalam lima tahun ada 1.200 siswa di sekolah tata bahasa dan 300 di sekolah lanjutan. Collège kemudian menjadi Collège Calvin, salah satu sekolah persiapan perguruan tinggi di Jenewa. Académie menjadi Universitas Jenewa.
Pada musim gugur 1558, Calvin jatuh sakit karena demam. Ia takut ia akan mati sebelum menyelesaikan revisi terakhir Institutes. Karena itu, ia memaksakan diri untuk bekerja. Edisi terakhir menjadi lebih panjang, sehingga Calvin menyebutnya sebagai karya baru. Ada 21 bab dalam edisi sebelum yang terakhir. Namun, dalam edisi terakhir, jumlahnya menjadi 80 bab. Hal ini disebabkan karena lebih banyak detail dalam materi yang sudah ada di sana: lebih banyak subjek yang tidak benar-benar ditambahkan. Segera setelah ia menjadi lebih baik, ia mengencangkan suaranya saat berkhotbah. Hal ini membuatnya batuk-batuk hebat. Ia memecahkan pembuluh darah di paru-parunya. Kesehatannya menjadi jauh lebih buruk setelah ini. Pierre pada tanggal 6 Februari 1564. Pada tanggal 25 April, ia membuat surat wasiatnya. Dalam surat wasiatnya, ia meninggalkan sedikit uang untuk keluarganya dan untuk collège. Beberapa hari kemudian, para pelayan gereja datang mengunjunginya. Ia meninggal karena septicaemia. Perpisahan ini dicatat dalam Discours d'adieu aux ministres. Ia mengenang kehidupannya di Jenewa. Calvin meninggal pada tanggal 27 Mei 1564. Usianya 54 tahun. Keesokan harinya, ia dimakamkan di sebuah kuburan tak bertanda di Cimetière de Plainpalais. Orang tidak yakin di mana tepatnya kuburan itu. Namun, sebuah batu ditambahkan pada abad ke-19 untuk menandai kuburan yang secara tradisional dianggap sebagai kuburan Calvin.
