Yellowstone secara luas dipandang memiliki satwa liar megafauna (hewan yang sangat besar) terbaik di seluruh Amerika Serikat. Terdapat hampir 60 spesies mamalia di taman ini, termasuk serigala abu-abu, lynx yang terancam punah, dan beruang grizzly. Mamalia besar lainnya adalah bison (kerbau), beruang hitam, rusa, rusa besar, rusa bagal, rusa berekor putih, kambing gunung, pronghorn, domba bighorn dan singa gunung.
Bison
Bison pernah berjumlah antara 30 dan 60 juta di seluruh Amerika Utara. Yellowstone adalah salah satu benteng terakhir mereka. Jumlah mereka telah meningkat dari kurang dari 50 ekor di taman pada tahun 1902 menjadi 4.000 ekor pada tahun 2003.
Jumlah bison tertinggi di taman nasional ini adalah 4.900 ekor, pada tahun 2005. Meskipun pada musim panas diperkirakan berjumlah 4.700 pada tahun 2007, jumlahnya turun menjadi 3.000 pada tahun 2008. Itu setelah musim dingin yang keras dan manajemen brucellosis yang kontroversial ketika ratusan dikirim untuk disembelih. Dinas Inspeksi Kesehatan Hewan dan Tumbuhan (APHIS) telah menyatakan bahwa dengan vaksinasi dan cara-cara lain, brucellosis dapat dihilangkan dari kawanan bison dan rusa di seluruh Yellowstone.
Serigala
Dimulai pada tahun 1914, Kongres AS memberikan dana untuk tujuan "memusnahkan serigala, anjing padang rumput, dan hewan lain yang merugikan pertanian dan peternakan" di lahan publik. Setelah serigala pergi dari Yellowstone, coyote menjadi predator taring utama taman nasional. Namun, coyote tidak bisa menjatuhkan hewan besar. Hasilnya adalah peningkatan besar megafauna yang lumpuh dan sakit.
Pada tahun 1990-an, pemerintah Federal telah berubah pikiran tentang serigala. Dalam keputusan kontroversial oleh Dinas Ikan dan Satwa Liar AS, serigala, yang diimpor dari Kanada, dibawa masuk ke taman nasional. Sebuah survei yang dilakukan pada tahun 2005 menunjukkan ada 13 kawanan serigala, dengan total 118 serigala di Yellowstone dan 326 di seluruh ekosistem.
Peningkatan jumlah serigala di negara bagian Wyoming, Montana, dan Idaho telah begitu sukses sehingga mereka tidak lagi masuk dalam daftar spesies yang terancam punah.
Beruang
Sekitar 600 beruang grizzly hidup di Ekosistem Greater Yellowstone, dengan lebih dari setengahnya hidup di dalam Yellowstone.
Elk
Ada lebih dari 30.000 ekor rusa - jumlah terbesar dari semua spesies mamalia besar di Yellowstone. Kawanan utara telah menjadi jauh lebih kecil sejak pertengahan 1990-an. Hal ini mungkin disebabkan oleh serigala. Selain itu, rusa menggunakan lebih banyak wilayah berhutan untuk menghindari serigala, dan mempersulit para peneliti untuk menghitungnya. Kawanan rusa utara bermigrasi ke barat ke barat daya Montana di musim dingin. Kawanan rusa selatan bermigrasi ke selatan, dan sebagian besar rusa ini menghabiskan musim dingin di National Elk Refuge, sebelah tenggara Taman Nasional Grand Teton. Migrasi kawanan selatan adalah migrasi mamalia terbesar di AS di luar Alaska.
Predator lainnya
Pada tahun 2003, jejak seekor lynx betina dan anaknya terlihat dan diikuti sejauh lebih dari 2 mil (3,2 kilometer). Bahan tinja dan bukti lain yang diperoleh diuji dan dikonfirmasi sebagai jejak lynx. Namun, tidak ada yang benar-benar melihat lynx. Lynx belum pernah terlihat di Yellowstone sejak tahun 1998, meskipun DNA yang diambil dari sampel rambut menunjukkan bahwa lynx setidaknya melewati taman. Mamalia lain yang lebih jarang terlihat adalah singa gunung dan wolverine. Ada sekitar 25 singa gunung di taman nasional. Orang tidak tahu berapa banyak wolverine yang ada.
Yellowstone juga merupakan rumah bagi enam spesies reptil, seperti kura-kura yang dicat dan ular derik padang rumput, dan empat spesies amfibi, termasuk katak paduan suara boreal.
Ikan
Delapan belas spesies ikan hidup di Yellowstone, termasuk Yellowstone cutthroat trout. Ikan ini sangat dicari oleh para pemancing, dan sebagian besar dari mereka hidup di Yellowstone. Yellowstone cutthroat trout telah menghadapi beberapa ancaman sejak tahun 1980-an, termasuk dugaan masuknya ikan trout danau secara ilegal ke Danau Yellowstone, spesies invasif yang memakan ikan trout cutthroat yang lebih kecil. Trout cutthroat juga menghadapi kekeringan yang sedang berlangsung, serta pengenalan parasit yang tidak disengaja-penyakit hiruk-pikuk-yang membunuh ikan-ikan yang lebih muda. Sejak tahun 2001, semua spesies ikan olahraga asli yang ditangkap di saluran air Yellowstone tunduk pada hukum tangkap dan lepaskan.
Burung
311 spesies burung telah dilaporkan. Hampir separuh dari mereka bersarang di Yellowstone. Pada tahun 1999, dua puluh enam pasang elang botak bersarang telah didokumentasikan. Penampakan burung bangau rejan yang sangat langka telah tercatat; hanya tiga yang diketahui hidup di Pegunungan Rocky, dari 385 yang diketahui di seluruh dunia. Burung-burung lainnya, yang dianggap sebagai spesies yang menjadi perhatian khusus karena kelangkaannya di Yellowstone, termasuk loon biasa, bebek harlequin, osprey, elang peregrine, dan angsa trumpeter.