Kerouac menerbitkan beberapa cerita pendek dan ulasan di majalah dan surat kabar New York pada tahun 1940-an. Dia bekerja sebentar untuk surat kabar kampung halamannya, The Lowell Sun. Novel pertamanya, The Town and the City, diterbitkan pada tahun 1950. Untuk novel keduanya, Kerouac ingin menulis buku tentang perjalanan darat lintas negara dan menumpang. Menumpang lebih aman dilakukan pada tahun 1940-an, di Amerika, daripada saat ini. Kerouac berhenti dan memulai kembali menulis buku ini beberapa kali. Kerouac tidak ingin hanya menceritakan kisah biasa. Dia ingin memberikan gambaran tentang bagaimana orang-orang yang ditemuinya memikirkan segala sesuatunya, dan mengungkapkan hal ini satu sama lain, bersamaan dengan menceritakan apa yang mereka lakukan dan katakan. Dia juga tahu bahwa dia membutuhkan lebih banyak pengalaman, untuk menceritakan kisah yang lebih baik.
Banyak pengalaman datang melalui persahabatan Kerouac dengan Neal Cassady. Cassady adalah seorang gelandangan muda yang tampan dan cerdas dengan seorang istri remaja, bernama Luanne Henderson. Cassady dan Luanne memiliki hubungan yang sulit, dan putus dan kembali bersama berkali-kali. Dia kemudian menikahi wanita lain bernama Carolyn Robinson, yang lebih tua dari Luanne dan memahaminya lebih baik, tetapi Carolyn dan Cassady juga memiliki masalah. Kerouac sempat menikah sebentar, dengan pacarnya Edie Parker. Mereka tidak tinggal bersama lama, dan segera bercerai. Cassady mengajari Kerouac, yang tidak pernah memiliki SIM, cara mengemudi, sementara Kerouac mengajari Cassady tentang menulis.
Neal Cassady melakukan perjalanan bolak-balik ke seluruh negeri, biasanya mengendarai mobil seperti Hudsons dengan kecepatan tinggi. dia mencari pekerjaan, pengalaman baru, dan teman baru. Kerouac mulai bepergian bersamanya. Mereka tinggal dan mengunjungi kota-kota seperti Denver, San Francisco, Monterey, dan bahkan Mexico City. Mereka juga kadang-kadang mencari ayah Cassady, yang menghilang bertahun-tahun sebelumnya. Kerouac jatuh sakit di Mexico City, dan Cassady meninggalkannya di rumah sakit. Kerouac harus pulang sendiri. Dia menerima hal ini dengan sangat keras, dan marah kepada Cassady. Dia memaafkannya kemudian, ketika mereka bertemu lagi, dan dia menjadikan Cassady sebagai karakter utama dari buku barunya. Salah satu pekerjaan yang bisa Kerouac lakukan, berkat Cassady, adalah sebagai tukang rem kereta api.
Banyak orang pada tahun 1940-an dan 1950-an menggunakan obat stimulan seperti benzedrine, untuk membantu mereka tetap waspada. Musik jazz juga populer, dan beberapa musisi jazz dan pendengarnya menghisap ganja. Kerouac dipengaruhi oleh kedua obat tersebut, dan mereka mengubah cara dia menulis. Dia mulai menulis apa yang disebutnya "prosa spontan", menuliskan kata-kata dengan cara yang sama seperti seorang musisi berimprovisasi solo dalam sebuah lagu. (Kerouac tidak memainkan alat musik, tetapi bisa bernyanyi scat dengan baik, dan memiliki banyak naluri yang sama seperti seorang musisi). Gaya penulisan barunya aneh bagi banyak orang, dan bahkan dipandang buruk oleh beberapa penulis dan kritikus yang lebih tua. Enam tahun sebelum Kerouac menerbitkan novel keduanya.
Versi On the Road yang akhirnya memuaskan Kerouac ditulis selama tiga minggu pada tahun 1951. Itu diketik pada satu gulungan kertas teletype. Kerouac suka mengetik pada gulungan kertas, karena dia tidak perlu berhenti untuk mengganti halaman. Dia baru saja menikah untuk kedua kalinya, dengan Joan Haverty. Naskah itu adalah cara Kerouac untuk menjelaskan persahabatannya dengan Neal Cassady kepada istri barunya. Penjelasan itu membuat draf kasar yang bagus untuk sebuah novel, tetapi itu tidak membantu pernikahannya. Joan merasa bahwa pekerjaan Kerouac yang tiada henti pada naskah itu adalah sebuah obsesi, dan dia tidak ingin tetap menikah dengannya setelah naskah itu selesai. Mereka segera bercerai, seperti halnya dengan istri pertamanya.
Editor yang mengerjakan The Town and the City menemukan bahwa naskah yang panjang dan seperti gulungan itu sulit dimengerti, dan bahkan lebih sulit lagi untuk dikerjakan. Penerbit Kerouac menolak novel itu, begitu pula setiap penerbit lain yang dia datangi. Juga tidak ada yang tertarik dengan The Subterraneans, sebuah novel pendek yang ditulisnya dalam tiga malam, tentang percintaannya dengan seorang wanita Afrika-Amerika. Hubungan seperti itu tabu di Amerika selama tahun 1950-an. Kerouac terus menulis, mulai dari cerita pendek dan esai hingga novel panjang, dan bahkan puisi. Dia mencoba banyak subjek yang berbeda, tetapi hampir tidak ada yang diterbitkan. Dia juga bekerja di berbagai pekerjaan, termasuk tukang rem dan penjaga malam.
Ternyata Joan Haverty dihamili oleh Kerouac, dan dia melahirkan seorang putri, Jan-Michelle. Kerouac pada awalnya menyangkal bahwa dia adalah ayahnya, tetapi tes darah kemudian membuktikan bahwa itu mungkin terjadi. Jan-Michelle juga tumbuh menjadi seperti Kerouac, dan Kerouac menerimanya sebagai anaknya. Joan menuntut Kerouac untuk tunjangan anak, tetapi dia sakit dan tidak bisa bekerja pada saat itu, dan dia hampir tidak mendapatkan uang. Kerouac hanya melihat Jan beberapa kali, tetapi lebih sering berbicara dengannya melalui telepon. Joan kebanyakan memisahkan mereka.