U.S. Route 50 atau U.S. Highway 50 (US 50) adalah rute utama timur-barat dari sistem Jalan Raya AS. Rute ini membentang lebih dari 3.000 mil (4.800 km) dari Interstate 80 (I-80) di West Sacramento, California, ke Maryland Route 528 (MD 528) di Ocean City, Maryland, di Samudra Atlantik. Interstate dibangun kemudian. Sebagian besar terpisah dari rute ini. Rute ini sebagian besar melewati gurun pedesaan dan pegunungan di Amerika Serikat bagian barat. Bagian yang melewati Nevada dikenal sebagai "Jalan Paling Kesepian di Amerika". Di Midwest, US 50 melewati sebagian besar daerah pedesaan pertanian, meskipun melewati beberapa kota besar termasuk Kansas City, Missouri; St Louis, Missouri; dan Cincinnati, Ohio. Rute ini masuk ke Amerika Serikat bagian timur, di mana rute ini melewati Pegunungan Appalachian di Virginia Barat; kemudian melewati Washington, D.C. Dari sana, US 50 melewati Maryland sebagai jalan berkecepatan tinggi ke Ocean City. Rambu-rambu di setiap ujungnya menunjukkan panjangnya 3.073 mil (4.946 km), tetapi jarak sebenarnya sedikit lebih pendek. Hal ini disebabkan oleh perubahan kecil dalam rute sejak diukur. US 50 melewati total 12 negara bagian; California, Nevada, Utah, Colorado, Kansas, Missouri, Illinois, Indiana, Ohio, West Virginia, Virginia, dan Maryland, serta District of Columbia.