Reaksi Grignard

Penambahan reagen Grignard ke karbonil biasanya berlangsung melalui keadaan transisi cincin beranggota enam.

Namun, dengan pereaksi Grignard yang terhalang sterik, reaksi dapat dilanjutkan dengan transfer elektron tunggal.

Reaksi Grignard tidak akan bekerja jika ada air; air menyebabkan pereaksi terurai dengan cepat. Jadi, sebagian besar reaksi Grignard terjadi dalam pelarut seperti dietil eter anhidrat atau tetrahidrofuran (THF), karena oksigen dalam pelarut ini menstabilkan reagen magnesium. Reagen juga dapat bereaksi dengan oksigen yang ada di atmosfer. Ini akan menyisipkan atom oksigen antara basa karbon dan gugus magnesium halida. Biasanya, reaksi samping ini dapat dibatasi oleh uap pelarut yang mudah menguap yang menggantikan udara di atas campuran reaksi. Namun, ahli kimia dapat melakukan reaksi dalam atmosfer nitrogen atau argon. Dalam reaksi skala kecil, uap pelarut tidak memiliki ruang yang cukup untuk melindungi magnesium dari oksigen.

Pereaksi Grignard dibentuk oleh aksi alkil atau aril halida pada logam magnesium. Reaksi dilakukan dengan menambahkan halida organik ke suspensi magnesium dalam eter, yang menyediakan ligan yang diperlukan untuk menstabilkan senyawa organomagnesium. Pelarut yang umum adalah dietil eter dan tetrahidrofuran. Oksigen dan pelarut protik seperti air atau alkohol tidak kompatibel dengan reagen Grignard. Reaksi berlangsung melalui transfer elektron tunggal.

R-X + Mg → R-X^•− + Mg^•+

R-X^•− → R^• + X⁻

X⁻ + Mg^•+ → XMg^•

R^• + XMg^• → RMgX

Reaksi Grignard sering dimulai dengan lambat. Pertama, ada periode induksi di mana magnesium reaktif menjadi terpapar pada reagen organik. Setelah periode induksi ini, reaksi bisa sangat eksotermik. Alkil dan aril bromida dan iodida adalah substrat umum. Klorida juga digunakan, tetapi fluorida umumnya tidak reaktif, kecuali dengan magnesium yang diaktifkan secara khusus, seperti magnesium Rieke.

Banyak pereaksi Grignard, seperti metilmagnesium klorida, fenilmagnesium bromida, dan allylmagnesium bromida tersedia secara komersial dalam larutan tetrahidrofuran atau dietil eter.

Dengan menggunakan kesetimbangan Schlenk, pereaksi Grignard membentuk berbagai jumlah senyawa diorganomagnesium (R = gugus organik, X = halida):

2 RMgX R₂ Mg + MgX₂

Inisiasi

Banyak metode telah dikembangkan untuk memulai reaksi Grignard yang lambat untuk dimulai. Metode-metode ini melemahkan lapisan MgO yang menutupi magnesium. Mereka mengekspos magnesium ke halida organik untuk memulai reaksi yang membuat reagen Grignard.

Metode mekanis meliputi penghancuran potongan-potongan Mg di tempat, pengadukan cepat, atau menggunakan ultrasound (sonikasi) dari suspensi. Iodin, metil iodida, dan 1,2-dibromoetana adalah agen pengaktif yang umum digunakan. Ahli kimia menggunakan 1,2-dibromoetana karena aksinya dapat dimonitor dengan pengamatan gelembung etilen. Juga, produk sampingnya tidak berbahaya:

Mg + BrC₂ H₄ Br → C₂ H₄ + MgBr₂

Jumlah Mg yang dikonsumsi oleh agen pengaktif ini biasanya tidak signifikan.

Penambahan sejumlah kecil merkuri klorida akan menggabungkan permukaan logam, sehingga memungkinkannya untuk bereaksi.

Produksi industri

Reagen Grignard diproduksi di industri untuk digunakan di tempat, atau untuk dijual. Seperti halnya pada skala bench, masalah utamanya adalah inisiasi. Sebagian dari batch reagen Grignard sebelumnya sering digunakan sebagai inisiator. Reaksi Grignard bersifat eksotermik; eksotermisitas ini harus dipertimbangkan ketika reaksi ditingkatkan dari laboratorium ke pabrik produksi.

Reaksi dengan senyawa karbonil

Pereaksi Grignard akan bereaksi dengan berbagai turunan karbonil.

Aplikasi yang paling umum adalah untuk alkilasi aldehida dan keton, seperti dalam contoh ini:

Perhatikan bahwa fungsi asetal (karbonil bertopeng) tidak bereaksi.

Reaksi semacam itu biasanya melibatkan pengerjaan asam berbasis air (berair), meskipun ini jarang ditunjukkan dalam skema reaksi. Dalam kasus di mana pereaksi Grignard ditambahkan ke aldehida atau keton prokiral, model Felkin-Anh atau Aturan Cram biasanya dapat memprediksi stereoisomer mana yang akan terbentuk.

Reaksi dengan elektrofil lain

Selain itu, pereaksi Grignard akan bereaksi dengan elektrofil.

Contoh lain adalah membuat salisilaldehida (tidak ditunjukkan di atas). Pertama, bromoetana bereaksi dengan Mg dalam eter. Kedua, fenol dalam THF mengubah fenol menjadi Ar-OMgBr. Ketiga, benzena ditambahkan dengan adanya bubuk paraformaldehida dan trietilamina. Keempat, campuran didistilasi untuk menghilangkan pelarut. Selanjutnya, ditambahkan HCl 10%. Salicylaldehyde akan menjadi produk utama selama semuanya sangat kering dan dalam kondisi inert. Reaksi ini juga bekerja dengan iodoetana, bukan bromoetana.

Pembentukan ikatan ke B, Si, P, Sn

Reagen Grignard sangat berguna untuk membentuk ikatan karbon-heteroatom.

Reaksi kopling karbon-karbon

Pereaksi Grignard juga dapat terlibat dalam reaksi kopling. Misalnya, nonylmagnesium bromide bereaksi dengan metil p-klorobenzoat untuk menghasilkan asam p-nonilbenzoat, dengan adanya Tris (acetylacetonato) iron (III), sering dilambangkan sebagai Fe (acac)₃ , setelah bekerja dengan NaOH untuk menghidrolisis ester, ditunjukkan sebagai berikut. Tanpa Fe(acac)₃ , pereaksi Grignard akan menyerang gugus ester di atas aril halida.

Untuk penggabungan aril halida dengan aril Grignard, nikel klorida dalam tetrahidrofuran (THF) juga merupakan katalis yang baik. Selain itu, katalis yang efektif untuk kopling alkil halida adalah dilithium tetraklorokuprat (Li₂ CuCl₄ ), dibuat dengan mencampurkan litium klorida (LiCl) dan tembaga (II) klorida (CuCl₂ ) dalam THF. Kopling Kumada-Corriu memberikan akses ke [tersubstitusi] styrenes.

Oksidasi

Oksidasi pereaksi Grignard dengan oksigen terjadi melalui perantara radikal menjadi magnesium hidroperoksida. Hidrolisis kompleks ini menghasilkan hidroperoksida dan reduksi dengan ekuivalen tambahan pereaksi Grignard menghasilkan alkohol.

Reaksi Grignard dengan oksigen dengan adanya alkena membuat alkohol yang diperpanjang etilen. Ini berguna dalam mensintesis senyawa yang lebih besar. Modifikasi ini membutuhkan reagen aril atau vinil Grignard. Menambahkan hanya Grignard dan alkena tidak menghasilkan reaksi, menunjukkan bahwa keberadaan oksigen sangat penting. Satu-satunya kelemahan adalah persyaratan setidaknya dua ekuivalen reagen Grignard dalam reaksi. Hal ini dapat diatasi dengan menggunakan sistem Grignard ganda dengan pereaksi Grignard pereduksi yang murah seperti n-butilmagnesium bromida.

Substitusi alifatik nukleofilik

Reagen Grignard adalah nukleofil dalam substitusi alifatik nukleofilik misalnya dengan alkil halida dalam langkah kunci dalam produksi Naproxen industri:

Eliminasi

Dalam sintesis olefin Boord, penambahan magnesium ke β-haloeter tertentu menghasilkan reaksi eliminasi terhadap alkena. Reaksi ini dapat membatasi kegunaan reaksi Grignard.

Degradasi Grignard pada suatu waktu merupakan alat dalam identifikasi struktur (elusidasi) di mana Grignard RMgBr yang terbentuk dari bromida heteroaril HetBr bereaksi dengan air menjadi Het-H (bromin digantikan oleh atom hidrogen) dan MgBrOH. Metode hidrolisis ini memungkinkan penentuan jumlah atom halogen dalam senyawa organik. Dalam penggunaan modern, degradasi Grignard digunakan dalam analisis kimia triasilgliserol tertentu.

Contoh reaksi Grignard adalah langkah kunci dalam produksi industri Tamoxifen. (Tamoxifen saat ini digunakan untuk pengobatan kanker payudara positif reseptor estrogen pada wanita):

• Reaksi Wittig
• Reaksi Barbier
• Sintesis aldehida Bodroux-Chichibabin
• Reaksi Fujimoto-Belleau
• Reagen organolitium
• Reaksi Sakurai