Ribuan tahun yang lalu, sudah ada orang di Drenthe. Sekitar 3500 SM orang membuat dolmen (hunebedden), tumpukan batu-batu besar. 53 dari 54 dolmen di Belanda berada di Drenthe. Sebagian besar dari mereka berada di timur laut provinsi.
Kertas tertua dengan nama Drenthe di atasnya berasal dari tahun 820. Itu disebut Pago Treanth (distrik Drenthe). Makalah dari tahun 1024 dan 1025 menunjukkan bahwa Drenthe adalah sebuah kabupaten pada waktu itu.
Dari tahun 1046 sampai 1528, para uskup Utrecht memerintah Drenthe. Dari tahun 1581 hingga 1795, Drenthe merupakan bagian dari Republik Tujuh Provinsi Bersatu, tetapi Drenthe sendiri bukan sebuah provinsi. Pada tahun 1796, di bawah Republik Batavia, Drenthe menjadi provinsi untuk pertama kalinya.
Pada Perang Dunia Kedua, Nazi membangun kamp konsentrasi di dekat Westerbork. Dari sana, mereka menempatkan orang-orang Yahudi Belanda di kereta api ke kamp-kamp lain di Jerman dan Polandia. Di kereta terakhir dari Westerbork juga ada Anne Frank. Dia adalah seorang gadis Yahudi dan dia menulis buku harian. Dia meninggal di kamp konsentrasi Bergen-Belsen di Jerman. Setelah perang, buku hariannya menjadi terkenal di dunia.