Saat menghadiri pratinjau film Stab, sebuah film di dalam film yang didasarkan pada pembunuhan Woodsboro, senior Windsor College Maureen Evans, Hugh Daniels dan Phil Stevens (Jada Pinkett Smith, David Spade dan Omar Epps) dibunuh oleh Ghostface. Phil ditikam melalui telinga di kios kamar mandi saat mencoba menguping suara-suara rintihan aneh. Si pembunuh, yang mengenakan kostum Ghostface, kemudian kembali ke pemutaran film dan duduk di samping Maureen sebelum menikamnya secara fatal. Pada awalnya penonton percaya bahwa tindakan itu adalah aksi publisitas sampai dia jatuh mati di depan layar bioskop, Hugh mencoba memanggil polisi, tetapi si pembunuh menikamnya dari belakang, membunuhnya.
Keesokan harinya, media berita termasuk jurnalis lokal Debbie Salt (Laurie Metcalf), turun ke Windsor College di mana Sidney Prescott (Neve Campbell) dan saudaranya Jerry Prescott (Matthew Lillard) dan teman Jerry, Tom Scott (Dax Shepard) sekarang belajar bersama sahabat mereka Hallie (Elise Neal) dan pacar baru Sidney, Derek (Jerry O'Connell), Randy Meeks (Jamie Kennedy), dan sahabat Derek, Mickey (Timothy Olyphant). Sidney menerima panggilan iseng tetapi tidak menyadari pembunuhan baru-baru ini sampai seseorang menginstruksikannya untuk menonton berita. Dua orang Woodsboro lainnya yang selamat tiba di kampus: petugas Dwight "Dewey" Riley (David Arquette) untuk membantu Sidney, Jerry, dan Tom, serta reporter Gale Weathers (Courteney Cox) untuk meliput kasus ini. Gale mencoba melakukan konfrontasi antara Sidney, Jerry, Tom dan Cotton Weary (Liev Schreiber), yang berusaha mendapatkan ketenaran dari pembebasannya atas pembunuhan ibu Sidney dan Jerry. Setelah Gale secara paksa mengkonfrontasi Sidney, Jerry dan Tom dengan Cotton, Sidney dengan marah memukul Gale dan Jerry dengan marah memarahi Sidney karena memukul Gale.
Malamnya, Sidney, Jerry dan Tom pergi ke pesta bersama Hallie. Di sebuah rumah perkumpulan mahasiswi, Ghostface membunuh sesama mahasiswa Cici Cooper (Sarah Michelle Gellar). Setelah semua pengunjung pesta pergi, si pembunuh kemudian menyerang Sidney, Jerry dan Tom, meskipun Derek ikut campur. Pembunuh itu melukai Derek tetapi Dewey dan polisi tiba, mendorong pembunuh untuk melarikan diri. Keesokan paginya, Gale membahas kasus ini dengan polisi. Setelah menyadari bahwa nama asli Cici adalah Casey, dia menyimpulkan bahwa pembunuhnya adalah peniru yang menargetkan siswa yang memiliki nama yang sama dengan korban pembunuhan Woodsboro, seperti Maureen Evans memiliki nama yang sama dengan Maureen Prescott, Phil Stevens sebagai Steve Orth, Hugh Daniels sebagai Dan Williams dan Casey Cooper sebagai Casey Becker.
Sore itu, ketika Gale sedang berbicara dengan Dewey, Tom dan Randy di halaman kampus, dia menerima telepon dari Ghostface yang mengisyaratkan bahwa dia sedang mengawasi mereka. Mereka mencarinya, tetapi Randy, yang mencoba untuk menjaga pembunuh di telepon, diseret ke dalam van siaran Gale dan dibunuh oleh Ghostface. Saat malam tiba, Dewey dan Gale meninjau rekaman Ghostface yang membunuh Randy berharap menemukan beberapa petunjuk tetapi si pembunuh menyerang mereka dan tampaknya membunuh Dewey. Gale bersembunyi dan akhirnya melarikan diri.
Setelah pembunuhan yang meningkat, dua petugas mengantar Sidney, Jerry, Tom, dan Hallie ke kantor polisi setempat, tetapi si pembunuh membunuh mereka. Dalam pergulatan berikutnya, Ghostface pingsan. Setelah mereka keluar dari mobil, Sidney, Jerry dan Tom bersikeras untuk membuka kedoknya, sementara Hallie bersikeras mereka melarikan diri. Ketika Sidney, Jerry dan Tom berjalan kembali ke mobil, mereka melihat bahwa Ghostface telah melarikan diri, yang kemudian menusuk Hallie sampai mati, memaksa Sidney, Jerry dan Tom melarikan diri.
Sidney, Jerry dan Tom kembali ke kampus dan menemukan Derek di auditorium diikat ke salib, mulutnya disumpal dengan lakban. Setelah Sidney, Jerry dan Tom melepaskan ikatannya, mereka dihadapkan oleh Ghostface, yang mengungkapkan dirinya sebagai Mickey dan memberi tahu Sidney, Jerry dan Tom bahwa Derek adalah rekannya. Derek mati-matian mencoba membujuk Sidney, Jerry dan Tom bahwa dia tidak bersalah dan sementara Sidney, Jerry dan Tom memutuskan siapa yang mengatakan yang sebenarnya, Mickey membunuh Derek. Mickey merinci rencananya untuk menjadi terkenal dalam persidangan berikutnya dan tontonan media. Dia kemudian mengumumkan pasangannya yang sebenarnya, Debbie Salt, yang tiba sambil menodongkan pistol kepada Gale. Sidney, Jerry, dan Tom menyadari bahwa Salt sebenarnya adalah ibu Billy Loomis, yang ingin membalas dendam atas kematian putranya. Mickey menjelaskan bahwa mereka bertemu secara online dan setuju bahwa Ny. Loomis membayar biaya kuliah Mickey sementara Mickey melakukan pembunuhan yang sebenarnya. Nyonya Loomis mengkhianati Mickey dan menembaknya, karena dia berencana menyalahkan pembunuhan itu pada Mickey. Sebelum dia pingsan, Mickey secara tidak sengaja menembak Gale, menyebabkan dia jatuh dari panggung, Sidney, Jerry dan Nyonya Loomis berkelahi, selama perkelahian mereka, Nyonya Loomis menembak Tom di perutnya, membunuhnya, sampai Cotton turun tangan dan akhirnya menembak Nyonya Loomis di tenggorokan. Saat mereka berdebat apakah dia masih hidup atau tidak, mereka menemukan Gale masih hidup. Mickey tiba-tiba melompat berdiri, mencoba menyerang mereka, hanya untuk ditembak mati oleh Sidney, Jerry dan Gale. Sidney dan Jerry kemudian menembak kepala Nyonya Loomis untuk mengkonfirmasi kematiannya, dan Jerry berlari ke arah Tom dan dia memberi Jerry beberapa rekaman video tentang dia, Jerry, Dan, Sidney, Tatum, Billy, Stu, Randy, Cici, Martha, teman-teman lama Jerry: (Justin Wilson, Douglas Harris, Karen James) dan Sidney dan saudara laki-laki Jerry, Steve, kemudian Tom perlahan-lahan mati, dan Jerry menangisi tubuh Tom. Ketika polisi tiba keesokan paginya, Gale menemukan Dewey terluka parah tetapi masih hidup dan menemaninya dan Tom ke rumah sakit. Sidney dan Jerry menginstruksikan pers untuk mengarahkan pertanyaan kepada Cotton, menghadiahi dia dengan ketenaran yang telah dia kejar sambil menghilangkan perhatian dari dirinya sendiri saat dia dan Jerry meninggalkan kampus universitas. Seminggu kemudian di pemakaman Tom, Sidney dan Jerry berdiri di dekat makam Tom.
