Pada peringatan lima belas tahun pembantaian Woodsboro yang asli, siswa sekolah menengah Jenny Randall (Aimee Teegarden) dan Marnie Cooper (Britt Robertson) diserang dan dibunuh secara brutal oleh Ghostface baru, tetapi saudara laki-laki Jenny, Kyle Randall (Nick Palatas) berhasil melarikan diri dan bertahan hidup.
Keesokan harinya, Sidney (Neve Campbell) dan Jerry Prescott (Matthew Lillard) kembali ke Woodsboro untuk mempromosikan buku baru Sidney dengan humas mereka Rebecca Walters (Alison Brie). Setelah bukti-bukti ditemukan di mobil sewaan Sidney, Sidney, Jerry, pacarnya Denise Thompson (Bonnie Somerville) dan teman lama Jerry, Douglas Harris (Paul Rudd), menjadi tersangka pembunuhan dan harus tetap tinggal di kota sampai pembunuhan itu terpecahkan. Sepupu Sidney dan Jerry, Jill (Emma Roberts), yang berurusan dengan pengkhianatan mantan pacarnya, Trevor Sheldon (Nico Tortorella) mendapat telepon ancaman dari Ghostface, begitu juga temannya Olivia Morris (Marielle Jaffe). Jill dan Olivia, bersama teman mereka Kirby Reed (Hayden Panettiere) ditanyai tentang panggilan telepon mereka oleh Dewey Riley (David Arquette) yang sekarang menjadi sheriff, sementara salah satu deputinya, Judy Hicks (Marley Shelton) membantunya dalam kasus ini. Sementara itu, istri Dewey, Gale Weathers-Riley (Courteney Cox), sedang berjuang melawan writer's block dan memutuskan untuk menyelidiki kasus pembunuhan tersebut.
Sidney dan Jerry tinggal bersama Jill dan bibi mereka Kate Roberts (Mary McDonnell) bersama dengan Kyle. Malam itu, Olivia, yang tinggal di sebelah Jill dan Kate, diserang dan dibunuh oleh Ghostface saat Jill dan Kirby menyaksikan dengan ngeri. Sidney, Jerry, Douglas, Kyle dan Jill bergegas untuk menyelamatkan Olivia, tetapi si pembunuh melukai mereka dan berhasil lolos; Sidney, Jerry, Douglas, Kyle dan Jill dibawa ke rumah sakit. Di garasi parkir rumah sakit, Ghostface membunuh Rebecca. Gale, yang mencoba memecahkan pembunuhan tersebut, meminta bantuan dua penggemar film SMA, Charlie Walker (Rory Culkin) dan Robbie Mercer (Erik Knudsen), yang menjelaskan bahwa pembunuhnya menggunakan aturan remake film. Charlie menyimpulkan bahwa si pembunuh kemungkinan akan menyerang di sebuah pesta yang diadakan malam itu.
Gale pergi ke pesta untuk menyelidiki. Ghostface melukainya tetapi melarikan diri ketika Dewey tiba. Dewey membawanya ke rumah sakit. Di rumah Jill, Sidney, Jerry, Douglas dan Kyle menemukan bahwa polisi yang ditugaskan untuk menjaga rumah itu sudah mati. Mereka juga menemukan bahwa Jill telah meninggalkan rumah dan pergi ke rumah Kirby. Sidney, Jerry, Douglas, dan Kyle turun untuk memberitahu Kate, tetapi si pembunuh muncul, membunuh Kate, dan menghilang lagi. Setelah Deputi Judy Hicks tiba, Sidney, Jerry, Douglas dan Kyle bergegas ke rumah Kirby untuk menyelamatkan Jill sendiri.
Jill, Kirby, Charlie, Robbie, dan Trevor berada di rumah Kirby ketika Ghostface muncul dan membunuh Robbie yang mabuk. Sidney dan Jerry tiba di rumah. Kirby dipaksa untuk menjawab trivia film horor untuk menyelamatkan Charlie, yang diikat di luar. Sidney, Jerry, Douglas, dan Kyle naik ke atas untuk mencari Jill, berjanji untuk kembali ke Kirby. Setelah Kirby menjawab pertanyaan Ghostface, dia pergi ke luar untuk melepaskan ikatan Charlie, percaya bahwa dia telah memenangkan permainan. Dia tiba-tiba menusuk perutnya dan mengungkapkan dirinya sebagai Ghostface, sebelum meninggalkannya untuk mati. Sidney, Jerry, Douglas dan Kyle dihadapkan oleh Charlie dan Ghostface kedua, yang terungkap sebagai Jill. Jill menjelaskan bahwa motifnya adalah karena kemarahan dan kecemburuan karena ketenaran yang diterima Sidney dan Jerry karena selamat dari pembunuhan, dan bahwa mereka berniat untuk menjebak Trevor sebagai Ghostface; dia kemudian menarik Trevor keluar dari lemari dan menembaknya di kepala. Jill kemudian mengkhianati Charlie dan membunuhnya juga, untuk menjebak Trevor sebagai kaki tangan Trevor dan menjadikan dirinya satu-satunya yang selamat. Jill menikam Sidney di perut, lalu menembak Jerry di bahu setelah dia mencoba membalas dendam padanya, lalu dia menembak Douglas di lengan dan menembak Kyle di kaki dan memutilasi dirinya sendiri untuk membuatnya tampak seolah-olah Trevor menyerangnya, Kemudian, Dewey, Judy, dan polisi lainnya menemukan pembantaian itu.
Sidney, Jerry, Douglas, Kyle dan Jill kemudian dibawa ke rumah sakit. Setelah mengetahui bahwa Sidney, Jerry, Douglas, dan Kyle selamat, dia pergi ke kamar rumah sakit Sidney dan Jerry dan mencoba untuk menghabisi mereka. Dewey, Gale, Douglas, Kyle, dan Judy turun tangan, setelah diberitahu oleh detail tentang cedera Gale yang entah bagaimana Jill tahu. Jill menundukkan Sidney dan penyelamat Jerry, yang memberi Sidney dan Jerry kesempatan untuk menembaknya di dada, akhirnya membunuhnya. Dewey memanggil semua unit polisi, karena wartawan media di luar mengkonfirmasi Jill sebagai "Sidney Prescott yang baru", sebuah gelar yang akan berumur pendek, dan setelah kematian Jill, Jerry meminta Denise untuk menikah dengannya dan dia menerima, Sidney, Douglas, Kyle, Judy, Gale dan Dewey menghadiri pernikahan Jerry dan Denise, dan Denise menjadi Denise Thompson-Prescott, dan 6 bulan kemudian Jerry dan Denise memiliki dua orang anak bernama George Thomas Prescott dan Jennifer Georgia Prescott dan Sidney menjadi bibi dari anak-anak Jerry dan Denise.
