Dalam kudeta Oktober 1965, tentara mengambil alih kekuasaan setelah membuat klaim palsu bahwa pembunuhan beberapa jenderal senior diorganisir oleh Partai Komunis Indonesia. Ini adalah awal dari Orde Baru Suharto. Pemerintahan ini sangat anti-komunis. Pramoedya adalah kepala Organisasi Kebudayaan Rakyat, sebuah kelompok sastra yang terhubung dengan Partai Komunis Indonesia. Jadi, rezim Orde Baru menyebutnya komunis dan musuh negara. Selama pembersihan anti-Komunis yang kejam pada tahun 1965-1966, Pramoedya ditangkap, dipukuli, dan dipenjara oleh pemerintah Suharto. Ia disebut sebagai tahanan politik. Buku-bukunya dilarang dan dia dipenjara tanpa pengadilan, pertama di Nusa Kambangan di lepas pantai selatan Jawa, dan kemudian di koloni hukuman Buru di pulau-pulau timur kepulauan Indonesia. .
Ia dilarang menulis selama masa pemenjaraannya di pulau Buru. Namun ia menciptakan serangkaian karyanya yang paling terkenal, Buru Quartet. Ini adalah serangkaian empat novel fiksi sejarah yang menceritakan tentang perkembangan nasionalisme Indonesia. Buku-buku tersebut sebagian didasarkan pada pengalamannya sendiri saat tumbuh dewasa. Judul-judul buku dalam bahasa Inggris adalah: Bumi Manusia ini, Anak Semua Bangsa, Jejak Langkah, dan Rumah Kaca. Tokoh utama serial ini bernama Minke. Dia adalah seorang bangsawan Jawa kecil. Karakternya mirip dengan seorang jurnalis Indonesia bernama Tirto Adhi Surjo. Ia aktif dalam gerakan nasionalis.
Kuartet ini mencakup karakter wanita yang kuat dari etnis Indonesia dan Tionghoa. Buku-buku ini menunjukkan betapa sulitnya bagi orang-orang ini untuk hidup di bawah pemerintahan kolonial. Mereka mengalami diskriminasi dan serangan rasis. Mereka berjuang untuk kemerdekaan politik pribadi dan nasional. Buku-buku ini adalah tipikal dari kebanyakan tulisan Pramoedya. Buku-buku ini menceritakan kisah-kisah pribadi dan fokus pada individu-individu yang terjebak dalam pergerakan sejarah suatu bangsa.
Pramoedya telah melakukan penelitian untuk buku-buku tersebut sebelum ia dikirim ke kamp penjara Buru. Ketika ia ditangkap, perpustakaannya dibakar dan sebagian besar koleksi dan tulisan-tulisan awalnya hilang. Di pulau koloni penjara Buru, ia bahkan tidak diizinkan memiliki pensil. Pramoedya berpikir bahwa ia tidak akan pernah bisa menulis novel-novelnya di atas kertas. Ia menceritakan kisah-kisah novelnya kepada sesama tahanan. Tahanan lain mendengarkan cerita-cerita itu lalu membantunya. Mereka melakukan kerja ekstra sehingga Pramoedya tidak perlu bekerja terlalu banyak. Akhirnya ia bisa menuliskan novel-novel itu. Buku-buku terakhir mengambil nama mereka, "Buru Quartet," dari penjara tempat ia menciptakannya. Novel-novel itu telah dikumpulkan dan diterbitkan dalam bahasa Inggris. Maxwell Lane menerjemahkannya. Buku-buku itu juga diterbitkan dalam banyak bahasa lain. Pada tahun 2005, mereka telah diterbitkan dalam 33 bahasa (BIWP). Banyak orang di luar Indonesia yang berpendapat bahwa buku-buku ini sangat bagus. Buku-buku itu memenangkan banyak penghargaan. Tetapi pemerintah Indonesia melarang penerbitannya di Indonesia. Jadi, salah satu karya sastra Indonesia yang paling terkenal hampir tidak mungkin ditemukan di negara yang sejarahnya dibahas. Orang-orang Indonesia di luar negeri memindai salinannya dan membagikannya di Internet kepada orang-orang di dalam negeri.
Karya-karya Pramoedya tentang Indonesia kolonial mengakui pentingnya Islam sebagai kendaraan bagi oposisi rakyat terhadap Belanda. Karya-karyanya bukan tentang agama dan tidak memiliki tema-tema keagamaan yang jelas. Dia menentang orang-orang yang menggunakan agama untuk mengendalikan cara berpikir orang. Kadang-kadang ia menulis secara negatif tentang orang-orang yang saleh secara agama.
