Universitas Michigan dimulai di Detroit pada tahun 1817 sebagai Catholepistemiad, atau Universitas Michigania, oleh gubernur dan hakim Wilayah Michigan. Ann Arbor telah menyisihkan 40 acre (16 ha) yang diharapkan akan menjadi situs untuk ibu kota negara bagian yang baru, tetapi memberikan tanah ini ke universitas ketika Lansing dipilih sebagai ibu kota negara bagian. Universitas pindah ke Ann Arbor pada tahun 1837. Lahan seluas 40 acre yang asli menjadi bagian dari Central Campus saat ini. Kelas pertama di Ann Arbor diadakan pada tahun 1841, dengan enam mahasiswa baru dan seorang mahasiswa tingkat dua, yang diajar oleh dua profesor atau guru. Sebelas siswa lulus di kelas pertama pada tahun 1845. Pada tahun 1866, 1.205 siswa masuk ke UM. Wanita pertama kali diizinkan pada tahun 1870, menjadikan UM universitas besar pertama yang mengizinkan wanita untuk bersekolah. James B. Angell, adalah presiden universitas dari tahun 1871 hingga 1909, membuat ajaran UM mencakup mata pelajaran seperti kedokteran gigi, arsitektur, teknik, pemerintahan, dan kedokteran. UM juga menjadi universitas Amerika pertama yang mengajar dengan gaya seminar.
Dari tahun 1900 hingga 1920, banyak bangunan baru dibangun di kampus, termasuk bangunan untuk program kedokteran gigi dan farmasi, gedung kimia, gedung untuk ilmu pengetahuan alam, Auditorium Hill, rumah sakit besar dan gedung perpustakaan, dan dua asrama. Universitas membangun reputasinya untuk penelitian pada tahun 1920 dengan membangun kembali College of Engineering dan membuat kelompok 100 industrialis, atau pengusaha, untuk membantu memandu penelitian. Reputasi UM sebagai universitas nasional yang sangat baik juga mulai tumbuh pada saat ini. Universitas ini menjadi pilihan favorit lainnya bagi mahasiswa Yahudi dari New York pada tahun 1920-an dan 1930-an ketika sekolah-sekolah Ivy League membuat batasan jumlah orang Yahudi yang akan diterima. Karena hal ini, UM mendapat julukan "Harvard dari Barat," yang menjadi bahan lelucon yang biasa diplesetkan setelah John F. Kennedy menyebut dirinya sendiri sebagai "lulusan Michigan dari Timur, Universitas Harvard" dalam sebuah pidato.
Dalam Perang Dunia II, penelitian UM berkembang untuk memasukkan proyek-proyek Angkatan Laut A.S. seperti meneliti fuzes kedekatan, kapal PT, dan radar jamming. Pada tahun 1950, 21.000 mahasiswa berada di UM. Ketika Perang Dingin dan Perlombaan Antariksa dimulai, UM mendapat banyak hibah pemerintah untuk penelitian dan membantu menciptakan penggunaan masa damai untuk energi nuklir. Sekarang, banyak dari pekerjaan itu, serta penelitian tentang jenis energi lainnya, dilakukan oleh Memorial Phoenix Project.
Pada tanggal 14 Oktober 1960, kandidat Presiden John F. Kennedy mengeluarkan gagasan tentang apa yang menjadi Korps Perdamaian di tangga Michigan Union. Pidato Lyndon B. Johnson tentang program Great Society-nya juga terjadi di UM. Juga selama tahun 1960-an, UM melihat banyak protes oleh kelompok mahasiswa. Pada tanggal 24 Maret 1965, sekelompok anggota fakultas UM dan 3.000 mahasiswa mengadakan "teach-in" yang dipimpin fakultas pertama di negara itu untuk memprotes kebijakan Amerika di Asia Tenggara. Karena serangkaian aksi duduk pada tahun 1966 oleh Voice-partai politik kampus Students for a Democratic Society-pemerintah UM melarang aksi duduk. Hal ini menyebabkan 1.500 mahasiswa melakukan aksi duduk selama satu jam di Gedung LSA, yang saat itu menjadi kantor administrasi. Mantan mahasiswa UM dan arsitek penting Alden B. Dow merancang Gedung Administrasi Fleming saat ini, yang selesai dibangun pada tahun 1968. Rencana bangunan ini dibuat pada awal 1960-an, sebelum aktivisme mahasiswa menciptakan kepedulian terhadap keselamatan. Namun demikian, jendela sempit Gedung Fleming, semuanya terletak di atas lantai pertama, dan bagian luarnya seperti kastil menyebabkan rumor kampus bahwa gedung ini dibuat untuk anti huru-hara. Dow membantah rumor tersebut, dengan mengatakan bahwa jendela kecil dibuat untuk menggunakan lebih sedikit energi.
Selama tahun 1970-an, batas anggaran yang besar menyulitkan pengembangan fisik universitas; namun, pada tahun 1980-an terjadi lonjakan uang yang diberikan untuk penelitian di bidang ilmu sosial dan fisika. Pada saat itu, pekerjaan universitas dalam Inisiatif Pertahanan Strategis anti-rudal dan investasi di Afrika Selatan menyebabkan kemarahan di kampus. Selama tahun 1980-an dan 1990-an, universitas menggunakan banyak sumber daya untuk membantu membangun kembali area rumah sakitnya yang besar dan memperbaiki gedung-gedung akademik di Kampus Utara. Universitas juga menjadikan teknologi komputer dan informasi di kampus sebagai hal yang penting.
