Pada awalnya, Pompey mengatakan bahwa ia bisa mengalahkan Caesar dan mengumpulkan pasukan hanya dengan menginjakkan kakinya di tanah Italia, tetapi pada musim semi tahun 49 SM, Caesar menyeberangi Rubicon dan pasukannya menyapu semenanjung itu. Pompey meninggalkan Roma, dan membawa pasukannya ke selatan menuju Brundisium. Pompey bermaksud membangun pasukannya, dan berperang melawan Caesar di timur. Baik Pompey maupun Senat tidak berpikir untuk membawa perbendaharaan yang sangat besar bersama mereka, mungkin berpikir Caesar tidak akan berani mengambilnya untuk dirinya sendiri. Harta itu ditinggalkan di Kuil Saturnus ketika Caesar dan pasukannya memasuki Roma.
Hampir lolos dari Caesar di Brundisium, Pompey menyeberang ke Epirus. Di sana, selama kampanye Spanyol Caesar, Pompey telah mengumpulkan kekuatan besar di Makedonia, dengan sembilan legiun ditambah kontingen dari sekutu Romawi di timur. Armadanya menguasai Laut Adriatik. Namun demikian, Caesar berhasil menyeberang ke Epirus pada November 49 SM, dan merebut Apollonia.
Pompey melawan Caesar pada Pertempuran Dyrrhachium (48 SM), di mana Caesar kehilangan 1000 orang dan Pompey kehilangan 2000 orang. Karena ia gagal mengejar pada saat kekalahan Caesar, Pompey membuang kesempatan untuk menghancurkan pasukan Caesar yang jauh lebih kecil. Seperti yang dikatakan Caesar sendiri, "Hari ini musuh akan menang, jika mereka memiliki seorang komandan yang merupakan seorang pemenang" (Plutarch, 65).
Menurut Suetonius, pada titik inilah Caesar mengatakan bahwa "orang itu (Pompey) tidak tahu bagaimana memenangkan perang". Dengan Caesar di punggung mereka, kaum konservatif yang dipimpin oleh Pompey melarikan diri ke Yunani. Caesar dan Pompey melakukan pertarungan terakhir mereka di Pertempuran Pharsalus pada tahun 48 SM. Pertempuran itu sangat pahit bagi kedua belah pihak, dan meskipun Pompey diperkirakan akan menang, karena keunggulan dalam jumlah, taktik yang brilian dan kemampuan bertarung yang unggul dari para veteran Caesar menyebabkan kemenangan bagi Caesar. Pompey bertemu dengan istrinya Cornelia dan putranya Sextus Pompeius di pulau Mytilene. Dia kemudian bertanya-tanya ke mana harus pergi selanjutnya. Dia berlari ke Mesir.
Setelah ia sampai ke Mesir, nasib Pompey diputuskan oleh para penasihat raja muda Ptolemeus XIII. Sementara Pompey menunggu di lepas pantai, mereka memperdebatkan biaya untuk menawarkannya perlindungan dengan Caesar yang sudah dalam perjalanan ke Mesir; kasim raja, Pothinus, menang. Menurut Plutarch, Cornelia menyaksikan dengan cemas dari trireme saat Pompey pergi dengan perahu kecil bersama beberapa rekannya, dan menuju pesta penyambutan di pantai Mesir. Saat Pompey turun dari perahu, ia ditikam sampai mati oleh orang-orang yang mengikuti perintah Pothinus.
Pompey meninggal satu hari setelah ulang tahunnya yang ke-59. Jasadnya tetap berada di garis pantai, untuk dikremasi oleh orang bebasnya yang setia, Philip, di atas papan-papan busuk dari sebuah perahu nelayan. Kepala dan segelnya dipersembahkan kepada Caesar, yang menurut Plutarch, berduka atas penghinaan terhadap kebesaran mantan sekutunya ini. Caesar menghukum para pembunuhnya dan rekan-rekan konspirator Mesir mereka, menghukum mati Achillas dan Pothinus. Abu Pompey akhirnya dikembalikan kepada Cornelia, yang membawanya ke rumah pedesaannya di dekat Alba.
Cassius Dio menggambarkan reaksi Caesar dengan skeptis. Dia berpikir bahwa kesalahan penilaian politik Pompey sendiri, dan bukannya pengkhianatan, adalah penyebab kejatuhannya. Dalam catatan Appian tentang perang saudara, Caesar meminta kepala Pompey yang terpenggal dikuburkan di Aleksandria, di tanah yang disediakan untuk kuil baru untuk dewi Nemesis. Fungsi ilahi Nemesis (~ takdir) termasuk hukuman keangkuhan (kesombongan). Bagi Pliny, penghinaan akhir Pompey dikontraskan dengan potret kepala Pompey yang besar, bertabur mutiara, dan dibawa dalam prosesi selama Kemenangan terbesarnya.
