Seleucus I Nicator ("Seleucus sang Pemenang") (sekitar 358 SM - 281 SM) adalah salah satu jenderal sahabat Aleksander yang diberikan, atau mengambil alih kendali atas kekaisarannya. Setelah bertugas sebagai jenderal infanteri di bawah Aleksander, ia akhirnya mengambil gelar basileus (~"raja"). Dia mendirikan Kekaisaran Seleukus di sebagian besar wilayah di Timur Dekat yang telah ditaklukkan Aleksander.
Setelah kematian Aleksander pada bulan Juni 323 SM, Seleukus awalnya mendukung Perdiccas, bupati kekaisaran Aleksander, dan diangkat menjadi Komandan Sahabat (pasukan kavaleri elit Aleksander) pada Pembagian Babilonia pada tahun 323 SM.
'Peperangan Diadochi' pada tahun 322 adalah peperangan para penerus Aleksander. Perdiccas gagal melawan Ptolemeus di Mesir, yang menyebabkan pemberontakan pasukannya. Perdiccas dikhianati dan dibunuh dalam sebuah konspirasi oleh Seleucus dan yang lainnya sekitar tahun 321 atau 320 SM.
Pada tahun 321 SM, Seleucus diangkat sebagai Satrap Babilonia di bawah bupati baru Antipater. Hampir seketika itu juga, peperangan antara Diadochi berlanjut kembali dan Antigonus memaksa Seleucus untuk melarikan diri dari Babilonia. Seleukus baru bisa kembali ke Babilonia pada tahun 312 SM dengan dukungan Ptolemeus.
Dari tahun 312 SM, Seleucus dengan kejam memperluas kekuasaannya dan akhirnya menaklukkan tanah Persia dan Median. Seleucus tidak hanya memerintah Babylonia, tetapi juga seluruh bagian timur yang sangat besar dari kekaisaran Aleksander:
"Selalu menunggu bangsa-bangsa tetangga, kuat dalam senjata dan persuasif dalam dewan, dia (Seleucus) memperoleh Mesopotamia, Armenia, 'Seleucid' Kapadokia, Persis, Parthia, Baktria, Arabia, Tapouria, Sogdia, Arakosia, Hyrcania, dan bangsa-bangsa lain yang berdekatan yang telah ditaklukkan oleh Aleksander, sejauh sungai Indus, sehingga batas-batas kekaisarannya adalah yang paling luas di Asia setelah Aleksander. Seluruh wilayah dari Frigia ke Indus tunduk pada Seleukus".
- Appian, Perang Suriah
Perang Seleucus membawanya sampai ke India, di mana, setelah dua tahun berperang (305-303 SM), dia berdamai dengan Kaisar India Chandragupta Maurya. Seleucus menukarkan satrapinya di timur di Lembah Sungai Indus dengan 500 gajah perang. Gajah-gajah ini akan memainkan peran yang menentukan melawan Antigonus pada Pertempuran Ipsus pada tahun 301 SM dan melawan Lysimachus pada Pertempuran Corupedium pada tahun 281 SM.
Kemenangan Seleucus melawan Antigonus dan Lysimachus membuat dinasti Seleucid hampir tidak tertandingi di Asia dan Anatolia. Namun, Seleucus juga berharap untuk menguasai wilayah Eropa milik Lysimachus, terutama Thrace dan Makedonia sendiri. Namun setibanya di Thrace pada tahun 281 SM, Seleukus dibunuh oleh Ptolemeus Ceraunus, yang berlindung di istana Seleukus bersama saudarinya Lysandra. Pembunuhan Seleukus menghancurkan prospek Seleukus di Thrace dan Makedonia, dan membuka jalan bagi Ptolemeus Ceraunus untuk menyerap sebagian besar bekas kekuasaan Lysimachus di Makedonia. Seleukus digantikan oleh putranya, Antiokhus I, sebagai penguasa Kekaisaran Seleukus.
Seleucus mendirikan sejumlah kota baru selama masa pemerintahannya, termasuk Antiokhia (300 SM) dan khususnya Seleucia di Tigris (sekitar 305 SM), ibukota baru Kekaisaran Seleukus, sebuah yayasan yang pada akhirnya membuat Babilonia tidak berpenduduk.